A metformint terhesség alatt már több mint 40 éve alkalmazzák, de még napjainkban is csak korlátozottan állnak megbízható adatok rendelkezésünkre, annak ellenére, hogy az utóbbi években már több randomizált kontrollált (RCT) vizsgálatban is vizsgálták a terhesség alatt alkalmazott metformin magzati és az újszülöttekre kifejtett hatásait. (G.S.)

Rövidítések és fogalmak magyarázata

• AMPK: adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz
• antropomentria: Az ember fizikai méreteivel foglalkozó tudomány
• Bioimpedancia: Testösszetétel mérésre, a zsírarány meghatározására szolgáló eljárás
• BMI: (Body mass index) testtömeg index
• CI: (confidence interval) megbízhatósági tartomány, konfidencia intervallum. A becslések bizonytalanságának számszerűsítésekor az az intervallum, amely egy bizonyos (szokásosan 95%-os vagy 99%-os) valószínűséggel magában foglalja a becsült populációs paraméter valódi értékét. Határai kiszámíthatók a becslés hibájából vagy egzakt valószínűségszámítási módszerekkel.
• esélyhányados (Odds ratio): Az esély az esemény bekövetkezése valószínűségének és be nem következése valószínűségének hányadosa.
• Fenotipus: valamely élőlény alaktani és élettani sajátságainak összessége, melyek az öröklött tulajdonságok (gének) és a környezet együttes hatására alakulnak ki.
• GDM: gesztációs cukorbetegség
• Génexpresszió: Az örökletes információ fenotípusban történő megjelenítését értjük.
• Hipoxia (hypoxia): Oxigén hiányos állapot
• MD: (mean difference) átlagok különbsége
• meta-analízis: Több hasonló célú vizsgálat eredményeiből készült összesített, átfogó elemzés. Legfőbb előnye, hogy minden elérhető adattal számol, így nagyobb statisztikai erővel bír, mint az egyes vizsgálatok külön-külön, ezért egy-egy metaanalízis megbízhatósága igen jelentős.
• Ponderális index: testtömeg/testmagasság³ hányadosa
• RTC: (randomized controlled trial) randomizált kontrollált tanulmány. A résztvevőket két csoportra osztják, az egyik csoportot kiteszik valamilyen beavatkozásnak, míg a másik csoportban nem végzik el az adott beavatkozást. Ezt követően egy meghatározott idő elteltével vizsgálják a beavatkozás következményeként kialakuló valamilyen kimenetelt. A randomizált, kontrollált vizsgálat mindig prospektív vizsgálat, hiszen a vizsgálat tervezése meg­előzte a megfigyelni kívánt eseményeket.

1. Cukorbetegség hatása az embrióra

A normális fejlődés során a korai implantáció utáni emlős embrió élettanilag hipoxiás, 2–8% oxigénkoncentrációval. Cukorbetegségben, az anyai hiperglikémia (emelkedett vércukorszint) növeli az embrió glükóz anyagcseréjét, és ez tovább csökkenti az embrionális oxigént, emiatt az embrióban túlzott hipoxiát okoz. Ez az egyik fontos oka, hogy anyai cukorbetegségben három-ötszeresére növekszik a veleszületett rendellenességek kockázatát. Emberi embriókban a malformációk a terhesség első 6 hetében alakulnak ki, ami egybeesik a szervek kialakulásának kezdetével. A legtöbb fejlődő szervrendszert érintheti az anyai cukorbetegség, de a velőcsőzáródási rendellenességek és a szív fejlődési rendellenességei a leggyakoribbak.

2. A metformin káros hatásának elméleti alapjai

A metformin elméletileg több mechnizmuson keresztül (génexpressziónhathat károsan a magzat fenotipusára és növekedésére. Ezek közül két szempont emelendő ki:

1. A metformin egyik hatásmechanizmusa, hogy a bélben, a májban és a zsírszövetben serkenti az AMPK aktivitását. Az AMPK egy olyan enzim, amely szerepet játszik a sejtek energia háztartásában, nagyrészt a glükóz és zsírsav felvételének és oxidációjának aktiválásában.

Állatkísérletek alapján, a vemhesség alatt kilakult cukorbetegség fokozza az embrionális AMPK (adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz) aktivitása, mely növelheti a veleszületett rendellenességek kockázatát. További kutatások azonban azt is igazolták, hogy az anyának adott és a lepényen átjutó metformin nem hatott az embrió AMPK aktivitására, és ezért ez a mechanizmus nem befolyásolhatja a veleszületett rendellenességek kialakulását.

2. A metformin másik hatása hasonlít az anti-folát kemoterápiás szerek hatásaihoz. Mivel a folsavnak alapvető szerepe van a velőcső (és egyéb) rendellenességek megelőzésében. elméletileg felmerült az a lehetőség, hogy a metformin - a folsav anyagcserére gyakorolt hatása miatt - növelheti az embrióknál kialakuló malformáció, ezen belül a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatát.

3. Metformin alkalmazásával kapcsolatos biztonsági vizsgálatok a terhesség korai szakaszában

A kezdeti, a metformin hatását vizsgáló kutatások, módszertanilag rossz minőségűek voltak, melyekben csak kis esetszámot feldolgoztak fel. Ezért nehéz volt külön értékelni a metformin potenciális teratogén hatásait az anyai hiperglikémia következtében kialakuló veleszületett rendellenességek kockázatától. Hasonlóképpen, az állatkísérletek sem voltak teljesen meggyőzőek, bár állatkísérletek sem igazolták, hogy metformin növelné az embriopátia kockázatát.

A policisztás petefészek-szindrómában az emelkedett inzulinszinttel járó inzulinrezisztencia hozzájárul a szindróma korai terhességben kialakuló magzati veszteségéhez. Ezért elméletileg felmerült annak lehetősége, hogy a terhesség alatt alkalmazott metformin, csökkentve a hiperinsulinémiát, csökkenti a koraterhességi veszteséget.

Az elméleti megfontolás alapján kutatások kezdődtek a kérdés tisztázására.

2002-ben végzett vizsgálatot során hatvanöt nő kapott a metformint terhesség alatt (metformin csoport) és a 31 nő nem részesült kezelésben (kontroll csoport). A metformin csoportban a korai terhességi veszteség aránya 8,8% volt (68 terhességből 6), míg a kontrollcsoportban 41,9% (31 terhesség 13-ból) ( P <0,001). A nők csoportjának minden csoportjában, akiknek előzményei voltak a vetélés, a korai terhességi veszteség aránya a metformin csoportban 11,1% volt (36 terhességből 4), míg a kontroll csoportban 58,3% (12 terhesség 7). P = 0,002).

2014-ben végzett meta-analízis alapján, melyben 351 PCOS-s nő adatait dolgozták fel, akik koraterhesség alatt is szedtek metformint, nem észlelték, hogy a metformin növelné a veleszületett fejlődési rendellenességek gyakoriságát. Esélyhányados: 0,86 [95% CI: 0,18- 4,08]). Az eredményt azonban még óvatosan kell kezelni a viszonylag kis esetszám miatt. (Ezért tág a megbízhatósági intervallum.)

(forrás: Depositphotos_60942921_s-2019.jpg)

A metformin alkalmazását peteérés stimulálásnál (ovuláció indukció) is értékelték PCOS betegeknél. Használata úgy tűnik, hogy semleges a vetélések arányát értékelve, bár vannak adatok arra vonatkozóan is, hogy csökkenti a vetélés esélyét, és a placebohoz képest, ha klomifennel kombinálva alkalmazzák az ovuláció indukciónál.

4. A metformin hosszú távú hatása az újszülöttekre

A metformin hosszabb távú hatásai az újszülöttre főleg a GDM kezelésénél használt metformin véletlenszerű expozíciójából származó adatok állnak rendelkezésre.

Az eddigi adatok alapján az újszülötteknél, bioimpedancia vizsgálat alapján, nem volt különbség a teljes zsírtömegben és a testzsír százalékban, bár a gyerekeknél kissé nagyobb karkörfogat és a háton vastagabb volt a bőrredő. A vérnyomásban sem volt különbség..

Egy finn RCT (97 eset) nyomon követése során azt tapasztalták, hogy a terhesség alatt a metforminnal kezelt gyermekek testtömege 12 hónapos korban szignifikánsan nagyobb volt, és 18 hónapos korban (12,0 vs 11,3 kg) a metformin expozicióban nem részesültekhez viszonyítva. Az átlagos ponderális index (PI) nem különbözött szignifikánsan, és 18 hónapos korban nem volt különbség a motoros, társadalmi és nyelvi fejlődésben. A PCOS-ban szenvedő nőknél egy kis esetszámú RCT nem mutatott különbséget a BMI-ben 8 éves korban, de a vizsgálat csak 25 gyermekre vonatkozott.

2019-ben publikált meta-analízis-be 11 követési vizsgálatot vontak be. Összesen 823 GDM vagy PCOS anya gyerekeinek adatait dolgozták fel, akiket terhesség alatt randomizáltak metformin vagy inzulin / placebo csoportba. A gyermekek maximális életkora 13 év volt. Az összevont meta-analízisből kiderült, hogy a metformin alkalmazása esetén a gyerekek testtömege szignifikánsan magasabb volt (MD = 0,48 kg, 95% CI: 0,24 - 0,73 kg; P = 0,0001). A testösszetétel egyéb paramétereihez, az anyagcsere paraméterekhez és a neurofiziológiai fejlődéshez hasonlóan az eredmények hasonlóak voltak a metformin és a placebo / inzulin használat között.

Összefoglalás

1. A kutatások alapján az FDA (Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága) a metformint "B" terhességi kategóriájúként tartja nyilván (humán fejlődési rendellenességet okozó (teratogenitási) adatok nem igazoltak. A jelenlegi kutatások alapján nincs meggyőző bizonyíték arra sem, hogy a metformin szedése növelné a vetélések kockázatát. Ezek alapján úgy tűnik, hogy a metforminnak nincs káros hatása koraterhessége, de ezeket az adatokat még meg kell erősítani. Addig a metformin alkalmazása koraterhességben, a magyarországi hivatalos előírások alapján, továbbra is ellenjavalt.

2. A metformin szedése növelheti a magzatok egyes antropometriai értékét , továbbá későbbi fejlődésük során testtömegük nagyobb lehet, a nem metforminnal kezeltekhez viszonyítva. A méhenbelüli nagzati metformin expozíció későbbi, a gyermekek fejlődésére gyakorolt hatásainak pontosabb tisztázása érdekében további vizsgálatok szükségesek.

Következtetések: Az eddigi vizsgálatok alapján, bár a terhesség alatti metformin kezelés rövid távon nem okozott problémát, de hosszabb távon növelheti a gyermekek elhízásának kockázatát. Ennek oka jelenleg még nem tisztázott. A PCOS-es nők várandósság alatti metformin kezelésének hosszú távú következményeinek felméréséhez további vizsgálatok szükségesek.

FIGYELMEZTETÉS
Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő személyes konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

►Lásd még

Metformin alkalmazása terhességi cukorbetegségben és 2. típusú diabetesben

Irodalom

• Blom H.J.: Folic acid, methylation and neural tube closure in humans. Birth Defects Res Part A Clin Mol Teratol. 2009;85:295–302.
• Butalia S. és mtsai: Short- and long-term outcomes of metformin compared with insulin alone in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2017;34:27–36.
• Cabreiro F. és mtsai: Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell. 2013;153:228–239.
• Cassina M, és mtsai: First-trimester exposure to metformin and risk of birth defects: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014;20:656–669.
• Corominas-Faja B. és mtsai: Metabolomic fingerprint reveals that metformin impairs one-carbon metabolism in a manner similar to the antifolate class of chemotherapy drugs. Aging. 2012;4:480–498.
• Daniela J. és mtsai: Effects of Metformin on Early Pregnancy Loss in the Polycystic Ovary Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 87, Issue 2, 1 February 2002, Pages 524–529,
• Feng L. és mtsai: Efficacy of metformin on pregnancy complications in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2015;31:833–839.
• Ijas H. és mtsai: A follow-up of a randomised study of metformin and insulin in gestational diabetes mellitus: growth and development of the children at the age of 18 months. BJOG. 2015;122:994–1000.
• Lee H.Y. és mtsai: Lack of metformin effect on mouse embryo AMPK activity: implications for metformin treatment during pregnancy. Diabetes Metab Res Rev. 2014;30:23–30.
• Luciano-Mateo F. és mtsai: Nutrients in energy and one-carbon metabolism: learning from metformin users. Nutrients. 2017;9:121.
• Piacquadio K, és mtsai: Effects of in-utero exposure to oral hypoglycaemic drugs. Lancet. 1991;338:866–869.
• Ro T.B. és mtsai: Growth, body composition and metabolic profile of 8-year-old children exposed to metformin in utero. Scand J Clin Lab Invest. 2012;72:570–575.
• Wang R. és mtsai: Treatment strategies for women with WHO group II anovulation: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2017;356:j138.
• Wu Y. és mtsai: AMP-activated protein kinase mediates effects of oxidative stress on embryo gene expression in a mouse model of diabetic embryopathy. Diabetologia. 2012;55:245–254.
• Xu Q. és Xie Q.:Long-term effects of prenatal exposure to metformin on the health of children based on follow-up studies of randomized controlled trials: a systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2019 May;299(5):1295-1303.
• Yajnik C.S. és mtsai: Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia. 2008;51:29–38.