Az ösztrogén tartalmú készítmények a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak a nőgyógyászati-endokrinológiai gyakorlatban. Bár ezek javaslata és az alkalmazandó dózis meghatározása orvosi kompetencia, lényeges, hogy a betegek is tisztában legyenek az ösztrogének legfontosabb farmakoterápiás szempontjaival. (G.S.)

TARTALOM

1. Ösztrogének forrásai

2. Biológiai hatások

3. Ösztrogének terápiás alkalmazása

4. Alkalmazási formák, előnyök, hátrányok 

1. Ösztrogének forrásai

Az ovarialis ösztradioltermelésben jelentős a theca- és a granulosasejtek összehangolt működése (két sejtes teória). A thecasejtek ugyanis elsősorban LH-receptorral rendelkeznek, míg a fejlődő tüsző granulosasejtjei dominálóan FSH-receptorokat expresszálnak. LH hatásra a thecasejtek androgén-előanyagokat (elsősorban androsztendiont) állítanak elő, amelyeket a granulosasejtekben az FSH által indukált aromatáz enzim alakít tovább ösztrogénekké. A 18 szénatomot tartalmazó ösztrogén csoportból az emberi szervezetben eddig 9 félét izoláltak, melyek közül az ösztradiol, ösztron és az ösztriol a legfontosabbak.

Forrás: docplayer.hu

Jelentős aromatázaktivitással rendelkezik még a zsírszövet, jelen van az enzim az agyban, az emlőben, a csontokban is. Tehát ezek, az úgynevezett extragonadalis szövetek is képesek az androgénekből ösztrogént (elsősorban ösztront) szintetizálni. Ezért ösztrogén képződhet posztmenopauzában vagy petefészek eltávolításon átesett nőkben is, főleg elhízottaknál.

Biológiailag az ösztradiol a legerősebb, majd az ösztron következik és végül az ösztriol.

2. Biológiai hatások

Az endogén 17β-ösztradiol indukálja és tartja fenn az elsődleges és másodlagos női nemi jellegeket. A 17β-ösztradiol biológiai hatása számos specifikus ösztrogén receptoron keresztül valósul meg. A szteroid-receptor komplex a sejtek DNS-éhez kötődik, és specifikus fehérjék szintézisét indukálja.

A progeszteronnal együttműködve nőkben olyan alapvető folyamatokban vesznek részt, mint az embrionális fejlődés, a nemi érés, a szekunder nemi jellemzők kialakulása pubertáskor, a női nemi ciklus neuroendokrin szabályozása, az ovuláció, a reproduktív szervek felkészítése a megtermékenyítésre és az implantációra, a libidó fenntartása, valamint fontos szerepet játszanak a csont-, a fehérje és a lipidanyagcserében. Lényegesen befolyásolják a női habitust. Újabban feltételezik, hogy férfiakban is fontos szerepük van: például a spermatogenezisben, a viselkedésben és a csontanyagcserében.

A hüvelyben az ösztrogének növelik a felszínes és intermedier sejtek számát, és csökkentik a bazális sejtek számát a hüvelykenetben. Az ösztrogének a normális tartományban (4,5) tartják a vaginális pH-t, ami erősíti a normál bakteriális flórát.

Táblázat: Az ösztrogének biológiai hatásai

A természetes ösztrogének a bélből nehezen szívódnak fel és a májban inaktiválódnak, ezért per os klinikailag hatástalanok.

Tekintettel erre a természetes ösztradiolnál erősebb hatású, orálisan is jól felszivódó készítményeket fejlesztettek ki, melyek közül az ethinyl-estradiol és ennek metil észtere a mestranol a legismertebb. Mestranolt tartalmazott az első fogamzásgátló tabletta.

Mestranolt tartalmazó készítmény Magyarországon jelenleg nincs forgalomban, mig ethinyl-estradiolt tartalmaz a legtöbb Magyarországon forgalombahozott kombinált hormonális anticoncipiens.

A természetes ösztrogének valeriát és benzoátokkal történt konjugációjával fejlesztették ki az ugynevezett konjugált ösztrogéneket, melyek orálisan alkalmazva is jól felszívódnak és tartósan használhatók.

3. Ösztrogének terápiás alkalmazása

Az ösztrogének adásának legfontosabb indikációja a funkcionális vagy organikus okok miatt csökkent vagy hiányzó endogén ösztrogéntermelés.

Az ösztrogének alkalmazásának indikációi:

• primer amenorrhoea,
• szekunder amenorrhoea,
• korai klimax (korai ovariumkimerülés),
• postmenopausa,
• postmenstruatiós vérzés,
• középidős vérzés,
• incontinencia.

Az ösztrogén készítményeket monoterápiaként legtöbbször  rövidebb ideig (1–4 hét) szabad alkalmazniannakka érdekében, hogy ne  alakuljon ki  a méhnyálkahártya hyperpláziája.

Tartósabban - gesztagén kiegészítés nélkül - ritkán alkalmazzuk:

• Turner szindróma kezelésének első szakaszában, a szekunder nemi jellegek kialakulásának elősegítésére,
• Morris szindrómában (Testicularis feminizáció), miután a heréket eltávolítottuk,
• Olyan nőknél, akiknél méheltávolítás (hysterectomia) történt..

A választandó alkalmazási formát meghatározza a kezelés időtartama, a panaszok jellege és a társbetegségek.

4. Alkalmazási formák, előnyök, hátrányok 

Ösztrogén alkalmazható oralisan (szájon keresztül), transdermalisan bőrön keresztül), illetve vaginalisan (hüvelyi alkalmazás).

4.1. Oralis hormonpótlás.

Az oralis ösztrogénbevitel előnyei: dózisa könnyebben változtatható; néhány napos kezelésre is alkalmas.

Az oralis ösztrogénbevitel hátrányai: napi 1–2 mg ösztradiol alacsonyabb szérumszintet biztosít, mint 0,1 mg transdermalis forma; keringésben az ösztrogének aránya: ösztradiol<ösztron; májon keresztül jut be a keringésbe – „first pass” hatás; alacsony biológiai hozzáférhetőség (bioavailability).

Általánosságban megállapítható, hogy lényegében mindkét alkalmazási mód alkalmas tartós hormonpótlásra, alkalmazásukat egyénileg kell elbírálni. Klinikailag legfontosabb szempont, hogy ha az előzményben thromboembolia szerepel és az ösztrogénpótlásra feltétlenül szükség van – mivel a transdermalis alkalmazás során kisebb a májkárosodás veszélye –, így ezeknek a betegeknek ez az alkalmazási forma javasolt.

A szokásos adagban alkalmazott naturális ösztrogént tartalmazó készítményeknek nincs fogamzásgátló hatásuk, mivel csak kb. 0,015 mg ethinylestradiolnak megfelelő ösztrogént tartalmaznak a fogamzásgátlókban lévő 0,02–0,035 mg helyett.

4.2. Transdermalis hormonpótlás.

A transdermalis ösztrogénbevitel előnyei: napi 0,1 mg ösztradiollal magasabb szérumszint érhető el, mint 1 vagy 2 mg oralis bevitellel; a keringésben az ösztrogének aránya: ösztradiol>ösztron; nem a májon keresztül jut be a keringésbe, nincs „first pass” hatás; jó biológiai hozzáférhetőség (bioavailability).

A transdermalis ösztrogénbevitel hátrányai: funkcionáló endometrium esetén ciklusos oralis gesztagénszedés is szükséges; bőrirritációt okozhat.

További tényezők, amiket figyelembe kell venni:

• Gél formában történő alkalmazása esetén (Divigel) , alkalmazás után néhány percig száradnia kell, és az alkalmazás területét egy órán keresztül nem szabad lemosni.
• Spray formában alkalmazva (Lenzetto), figyelni kell a napvédő krém használatára, ugyanis az ösztradiol felszívódását körülbelül 10%-kal csökkentheti.
• Vizsgálatok azt is kimutatták, az alkar belső részén történő alkalmazáshoz képest, az ösztradiol felszívódása hasonló mértékű, ha a comb bőrén alkalmazzák, viszont, alacsonyabb, ha a has bőrén alkalmazzák. Tapasz formában történő alkalmazásnál - jelenleg ilyen készítmény nincs forgalomban - az izzadás és a mosakodás jelentett gondot.
• Klinikai vizsgálatok szerint a transdermális ösztrogén kévésbé csökkenti a postmenopausális időszakban kialkuló intraabdominálisan felhalmozódott zsírszövet mennyiségét, mint az orálisan adagolt forma.

4.3. Intravaginalis ösztrogénbevitel.

Az intravaginalisan alkalmazható ösztrogénkészítményeket a hatóanyag-tartalom alapján két fő csoportra lehet osztani:

• ösztradiolt tartalmazó készítmények,
• ösztriolt tartalmazó készítmények

Az intravaginalisan alkalmazott ösztrogének az előírt adagokban lokálisan hatnak, és csak nagy adagban és rendszeres alkalmazás esetén fejtenek ki szisztémás hatást.

Kutatási adatok igazolják, hogy a lokálisan alkalmazott ösztrogének (például hüvelyi krémek vagy pesszáriumok) javíthatják az inkontinenciát (RR 0,74, 95% CI 0,64-0,86).

Vagifem. Két hétig tartó dupla vak randomizált vizsgálat során mind a 0,01, mind a 0,025 mg ösztradiolt tartalmazó Vagifem szignifikánsan hatott a hüvelyhám sejtjeinek érésére, de az urethra citológiai vizsgálata szerint az urethra sejtjeire csak a 0,025 mg-os adagnak volt hatása. A klinikai tünetek mindkét adagnál javultak. Farmakokinetikai vizsgálat szerint csak a terápia kezdetén, az atrophiás hüvelysejteknél volt igazolható dózisfüggő felszívódás. Három hétig tartó vizsgálat során, a placebóval összehasonlítva, szignifikánsan csökkentette az urogenitalis atrophia tüneteit. Ugyancsak dupla vak randomizált vizsgálat során 3 hétig napi 0,025 mg adagban, hüvelyi plasztikai műtét előtt alkalmazva, rövid távon szignifikánsan csökkentette a cystitisek számát.

Ovestin. A vaginalisan alkalmazott Ovestinből az ösztriol felszívódik, a plazma csúcskoncentrációja az alkalmazást követően 1–2 órával alakul ki. A kisebb mértékű elimináció miatt csak kb. 80%-a konjugálódik, ezért a vaginalisan alkalmazott 0,5 mg ösztriollal hasonló plazmakoncentráció érhető el, mint a 8–10 mg oralis adaggal. Tartós alkalmazás esetén kiegészítő gesztogén kezelés szükséges. Kutatások alapján megállapítható, hogy az intravaginális ösztriol egyszeri napi adagolása az ajánlott dózisokban a menopauzában levő nők körében biztonságos és az endometrium proliferáció vagy hiperplázia fokozott kockázata nélkül. Következésképpen nincs szükség szekvenciális progesztogének hozzáadására ezekkel a készítménnyel.

Vagifem hüvelytabletta. 10 mikrogramm ösztradiolt tartalmaz. A hüvelytablettából az ösztradiol szisztémás felszívódásának értékelésére egy, egy centrumban végzett, randomizált, nyílt, több adagot alkalmazó, párhuzamos csoportelrendezésű, 12 hétig tartó vizsgálatot végeztek. A betegeket véletlenszerűen, 1:1 arányban vagy a Vagifem 10 mikrogrammot vagy a Vagifem 25 mikrogrammot alkalmazó csoportba sorolták be. A 82. és a 83. nap adatait a kiindulási értékekkel összehasonlítva, az adatok azt mutatják, hogy a szisztémás ösztradiol szint hosszútávon nem akkumulálódik heti kétszeri fenntartó kezelés esetén.

4.4. Szempontok az ösztrogénszubsztitúció alkalmazási formájának kiválasztásakor

FIGYELMEZTETÉS
Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő személyes konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

►Lásd még:

Ösztrogének és gesztagének pótlása (HRT) petefészek eredetű hormonhiányban

Ösztrogének - gesztagének szubsztitúciójának (HRT) kockázatai

Hormonális fogamzásgátlók

Hormonális fogamzásgátlás kockázatai

Felhasznált irodalom

• Cody J. D. és mtsai: Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Oct 17;10:CD001405. doi: 10.1002/14651858.CD001405.pub3. Review.
• Fonyó, A:  Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2011
• Gődény S.: Farmakoterápiás szempontok a gyermeknőgyógyászati gyakorlatban. Gyermeknőgyógyászat (szerk.: Borsos A.), Golden Book, Budapest, 1997, 192-228.
• Gődény S.: Nőgyógyászati farmakoterápia. In: Farmakoterápia (4. kiadás szerk.: Bakó Gy), Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2010, 498-561
• Köles L., Papp Gy., Kopa Zs.: Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek. (in Gyires, K., Fürst, Zs.: A farmakológia alapjai.) Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011