Az ösztrogén és a gesztagéneket (progesztagének) és újabban a progeszteront tartalmazó készítmények a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek közé tartoznak a nőgyógyászati-endokrinológiai gyakorlatban. Bár ezek javaslata és az alkalmazandó dózis meghatározása orvosi kompetencia, lényeges, hogy a betegek is tisztában legyenek a progeszteron és a gesztagén készítmények legfontosabb farmakoterápiás szempontjaival.(G.S.)

TARTALOM

1. Progeszteron forrásai

2. A progeszteron biológia hatásai 

3. A klinikai gyakorlatban használt gesztagének csoportjai

4. A gesztagének adásának javallatai

5. Néhány készítmény klinikai alkalmazásának indikációja és adagolása

1. Progeszteron forrásai

A progeszteron egy természetes szteroid, amit a petefészek, a placenta és a mellékvesék termelnek. Központi szerepet játszik a koleszterinből képződő többi szteránvázas hormonok metabolizmusában. A progeszteronból képződik a tesztoszteron, az ösztrogén, a kortizol és az aldoszteron is. (Lásd: alábbi ábrát)

(Depositphotos_6680345_m-2015.jpg)

A petefészekben az ösztrogénekkel és az androgénekkel közösen a theca és a granulóza sejtekben képződik.

Forrás: docplayer.hu

2. A progeszteron biológia hatásai 

A progeszteron szinte minden hatásáról elmondható, hogy azok létrejöttében lényeges az ösztrogénekkel történő interakció. Az így kiváltott hatás nagymértékben függ attól, hogy az ösztrogének mennyire készítették elő a progeszteronhatást (az ösztrogének indukálják a progeszteron receptorok képződését), milyen az ösztrogén/progeszteron arány, illetve időben milyen módon hangoltak össze a hatások. A gesztagének a progeszteronnal (sárgatest hormonnal) analóg hatású mesterséges vegyületek.

A progeszteronnak – az ösztrogénekkel együtt – alapvető szerepe van a női nemi ciklus szabályozásában. Megfelelő mennyiségű ösztrogén jelenlétében a progeszteron a proliferációs fázisú endometriumot szekréciós fázisú endometriummá alakítja. A progeszteron az embrió beágyazódásához szükséges. Ha az embrió beágyazódott, akkor a progeszteron a terhesség fenntartásáért felelős.

• A progeszteron csökkenti a hypothalamicus (agyalap) pulzusgenerátor frekvenciáját, növeli viszont a hypophysis (agyalapi mirigy) által termelt LH kiáramlás mennyiségét.
• A hypophysisben a progeszteronnak antiösztrogén hatása van abban az értelemben, hogy csökkenti az ösztrogén receptorok expresszióját (kialakulását), ezáltal gátolja a ciklus közepén történő ösztrogénfüggő LH-felszabadulást, így következményesen az ovulációt.
• A lutealis fázisban fokozódó progeszteronhatás egyre erőteljesebben csökkenti az ösztrogének proliferatív hatását az endometriumra, és elősegíti a differenciálódást, az endometrium szekréciós átalakulását. A progeszteron tehát az ösztrogénekkel együtt szabályozza az endometrium ismétlődő felépülését (és lelökődését) a menstruációs ciklusok során. A degenerálódó corpus luteum lecsökkent progeszterontermelése a fő tényező a menstruáció kialakulásában.
• Emlőben elősegíti a duktális (tejcsatornák) és lobuláris (tejtermelő mirigyek) struktúráinak differenciálódását, és antagonizálja (gátolja) az ösztradiolnak a kötőszövetre és a hámra kifejtett hatásait.
• A terhesség során a progeszteron fokozza egy embrió implantációjának méhnyálkahártya befogadóképességét.
• A progeszteron a húgyhólyag simaizmot is relaxálja (lazítja)

3. A klinikai gyakorlatban használt gesztagének csoportjai

A gesztagének legjelentősebb képviselője a természetes progeszteron. A progeszteron a 17-etil-androszten diketoszármazéka és lényegében a C17 helyen különbözik a tesztoszterontól. Az ösztrogénekhez hasonlóan a természetes progeszteron sem szívódik fel orálisan, ezért szükséges volt szintetikus gesztagének előállítására.

A szintetikus gesztagének két fő csoportra oszthatók:

19-nortesztoszteron származéka:

• levonorgestrel
• norgestrel
• noretisteron
• noretisteron-acetat,
• linestrenol
• noretrinodrel,
• desogesztrel
• norgesztimat
• gestoden
• etinodiol-diacetat

17-alfa-hidroxi-progeszteron származékai:

• klormadinon-acetat,
• cyproteron-acetat
• medroxy-progesteron-acetat,
• megestrol-acetat,
• didrogesteron .

Táblázat: Gesztagének biológiai hatásai

A gyógyszergyártási technológiák fejlődése lehetővé tették a mikronizált progeszteron kifejlesztését, amely orálisan (szájon) és hüvelyen keresztül is jól felszívódik.

4. A gesztagének adásának javallatai

Az ösztrogénekhez viszonyítva a gesztagének alkalmazásának több indikációja van. A fertilis korban előforduló funkcionális vérzészavarok kezelésén, az IVF-kezelésekkel kapcsolatos, továbbá egyes esetekben a terhesség alatti szubsztitúción kívül leggyakrabban a postmenopausalis időszakban szükséges ösztrogénpótlás endometrialis mellékhatásainak megelőzése érdekében szükséges alkalmazni.

4.1. Gesztagének alkalmazásának indikációi

Praemenstruatiós syndroma, szekréciós szak megrövidülésével járó ritmuszavarok, olygomenorrhoea, hypomenorrhoea, polymenorrhoea, hypermenorrhoea, amenorrhoea, diszfunkcionális méhvérzés, IVF során corpus luteum elégtelenség, corpus luteum elégtelenség miatt kialakuló fenyegető vetélés, hyperplasia glandularis cystica endometrii, endometriosis, adenomyosis, fibrocystás emlőbetegség, postmenopausalis hormonpótlás részeként, endometriumcarcinoma adjuvans kezelése, menstruatio postponálás.

4.2. Gesztagének alkalmazás a luteális fázis támogatására és ismétlődő vetélésben

A progeszteront gyakran javasolják fenyegető vetélésben és ismétlődő vetélés megelőzésére. A gesztegének befolyásolják az implantációt (beágyazódást), a citokin egyensúlyt, a természetes ölősejtek aktivitását, az arachidonsav felszabadulást és a miometrium kontraktilitását.

• Egy nemrégiben megjelent Cochrane-összefoglaló szerint a gesztegének hatásosak voltak a fenyegető vetélés kezelésére anélkül, hogy káros hatással lettek volna az anyára vagy a magzatra.
• A progeszteron segíthet-e azokon is, akiknél ismétlődő eséllyel fordul elő korai terhesség elhalása és egyéb okok (Leiden mutáció, anti-phospholipid szindróma vagy a méh fejlődési rendellenessége kizárható volt. A legújabb kutatások ráirányították a figyelmet arra, hogy a méhnyálkahártya mirigyei a korábban feltételezettnél nagyobb szerepet játszhatnak a terhesség korai szakaszában.
• Az egy kutatás szerint azoknál a nőknél akiknek a méhnyálkahártyájában az nCyclinE (nuclear cyclin E) fehérje rendellenes szintje volt kimutatható, a menstruációs ciklus második felében alkalmazott hüvelyi progeszteron növelte a sikeres, szüléssel végződő terhesség esélyét. A progeszteronnal kezelt nők több mint kétharmadának sikerült a terhességet megtartania, míg a hormonnal nem kezelt csoportban ez az arány az 50 százalékot is alig érte el.
• Az ismétlődő vetélés a fertilis korú nők körülbelül 1% -át érinti. Meta-analízis igazolta, hogy a progeszteron alkalmazása 26% -al növeli az élveszületések számát, a kontrollhoz viszonyítva.
• A progeszteront tartalmazó készítmények használata, a sárgatest működésének támogatására, eddig csak IVF során igazolták egyértelműen.

Annak ellenére, hogy a corpus luteum funkció támogatására adott progeszteron szignifikánsan emelte a terhességek számát, a spontán vetélés arányának csökkenése nem érte el a szignifikanciaszintet. Az eddigi vizsgálatok alapján még nem egyértelműen bizonyított, hogy a progeszteron terhesség alatti rutin szubsztitúciója mindenkinél csökkenti az ismételt vetélés kockázatát.

A biztató eredmények ellenére alkalmazásuk formájának, időtartamának és a szükséges dózis pontosabb meghatározására a sárgatest elégtelenséggel járó infertilitas és habituális vetélés kezelésére még további vizsgálatokat igényelnek.

5. Néhány készítmény klinikai alkalmazásának indikációja és adagolása

Norethisteron (Norcolut), Medroxyprogesteron acetát (Provera)

Napi 5 vagy 10 mg-os adagjuk 10 napon át adva azonos hatást fejt ki, mint az ugyancsak 10 napon át parenteralisan adott napi 20 mg progesteron.

• Amenorrhoea: napi 5–10 mg 5–10 napon át (gesztagénteszt).
• Diszfunkcionális méhvérzés: napi 5–10 mg 5–10 napon át. A 10 napos kezelést meg lehet ismételni a ciklus 15. napjától kezdve, 2–3 cikluson keresztül.
• Endometriosis: 3x10 mg/nap 90 napon át, a ciklus első napjától számítva.
• Hypermenorrhoea: 20 napig napi 1–2x1 tabletta, majd 7 nap szünet.
• Polymenorrhoea: a várható menses előtt legalább 5 nappal hamarabb elkezdve napi 1–2x1 tabl.
• Mensespostponálás: általában a kezelést annyi nappal hamarabb kell elkezdeni, mint ahány nappal a mensest postponálni akarjuk.

Medroxyprogeszteron acetát (Depo-Provera)

A Depo-Provera injekció - bár hosszú hatású fogamzásgátlóként van törzskönyvezve - alkalmazható progesztagén terápiaknént is olyan nőknél, akiknél malabszorpciós szindrómájuk (felszívódási zavar) van és ezért a szájon keresztül alkalmazott Provera nem szívódik fel. Irodalmi adatok szerint a készítmény kedvezően használható méhnyálkahártya hyperplasia esetén is. Adagolása: három havonta 1 injekció intramuszkulárisan

Didrogesteron (Duphaston).

A didrogeszteron orálisan aktív gesztagén, amely az ösztrogénhatás alatt álló uterusban komplett szekréciós endometrium létrehozásával védelmet nyújt az ösztrogén indukálta endometrium-hyperplasia és/vagy carcinogenesis megnövekedett kockázatával szemben.

• Alkalmazása javasolt minden olyan esetben, amikor endogén progeszteronhiány áll fenn. A didrogeszteronnak nincs sem ösztrogén-, sem androgén, termogén, anabolikus vagy kortikoid hatása.
• Dysmenorrhoea: a menstruatiós ciklus 5. napjától 25. napjáig 2x1 tabl./nap
• Endometriosis: 2–3x1 tabl. a ciklus 5. napjától a 25. napig.
• Funkcionális vérzés: a vérzés megszüntetésére 2x1 tabl. (szükség esetén ösztrogénnel kombinálva) 5–7 napon át, a vérzés megelőzésére napi 1 tabl. egyszeri ösztrogénadaggal kombinálva a ciklus 11.-től a 25. napjáig.
• Szekunder amenorrhoea: 2x1 tabl. naponta 10 napig, vagy 10 napos ösztrogén előkezelés után 2x1 tabl. a kezelés 11.-től 20. napjáig ösztrogénadaggal kombinálva.
• Premenstruációs syndroma: 2x1 tabl. a ciklus 11.-től 25. napjáig.
• Szabálytalan ciklus: napi 1 tabl. a ciklus 11.-től 25. napjáig.
• Fenyegető vetélés: 4 tabletta egyszeri adagban, majd minden 8 órában 1 tabletta a tünetek megszűntéig, fenntartó adag napi 1–2 tabletta. Szükség esetén a kezelés a terhesség 20. hetéig folytatható.
• Megjegyzés: rebound hatáson alapuló ovulatio beindítására nem alkalmas.

Mikronizált progesteron (Utrogestan Oral). Progesteronelégtelenség: a készítmény szokásos adagja napi 200–300 mg (2 vagy 3 kapszula), két részre elosztva 1 kapszula reggel és 1–2 kapszula este lefekvéskor. Sárgatest-elégtelenségben (praemenstrualis syndroma, benignus mastopathia, rendszertelen vérzés, praemenopausa): az adagolás napi két vagy három kapszula, ciklusonként 10 napon át, többnyire a ciklus 17. napjától a 26. napig. Menopausa: hormonpótló kezelés részeként napi két kapszula havonta 12–14 napon át vagy a terápiás ciklusok két utolsó hetében.

Mikronizált progesteron (Utrogestan hüvelykapszula). Progesteronszubsztitúció az ovarialis működés teljes hiányában (petesejt-adományozás): megfelelő ösztrogénszubsztitúció mellett 1 hüvelykapszula az embryo transzfer ciklusának 13. és 14. napján, majd egy kapszula reggel és lefekvéskor a hüvelybe a ciklus 15. napjától a 25. napig. A 26. naptól a napi adag hetenként egy kapszulával emelhető, maximálisan napi 3x2 kapszulára. Az alkalmazás felső határa a terhesség 12. hete.

• Spontán vagy indukált ciklusok lutealis fázisának támogatása szubfertilitás, primer, illetve szekunder – különösen ovulatiós zavar okozta – sterilitás esetén: napi 2–3 kapszula 10 napon keresztül a ciklus 17. napjától.
• Bizonyítottan sárgatest-elégtelenség okozta fenyegető vagy habituális vetélés megelőzésére: napi 2–4 kapszula két részben a terhesség 12. hetéig.

Progeszteron (Progesterone Exeltis)

A progeszteront tartalmú készítmény alkalmazása progeszteron-hiányhoz kapcsolódó rendellenességek esetén javallt:

• szabálytalan ciklusok az ovulációs (peteérési) rendellenességek esetében,
• menstruáció előtti fájdalom és rendellenességek,
• vérzés (vérzés a következők miatt: fibróma,...),
• a menopauza kezelésében (az ösztrogén terápiához kapcsolódva).

A készítmény ajánlott adagja 200-300 mg naponta, egy vagy két részre elosztva: 100 mg reggel, és 100 vagy 200 mg este, lefekvés előtt.

Progeszteron (Lutinus 100 mg hüvelytabletta)

A meglévő terhesség és az élve születések aránya azon betegeknél, akiknél fázis III. vizsgálatban embrió beültetést végeztek, 10 hetes Lutinus 100 mg hüvelytabletta TID kezeléssel végzett (N=390) sárgatest támogatás után 44% (95% CI 38,9; 48,9), illetve 39,5% (95% CI 34,6; 44,5) volt.

Progeszteron (Crinone 80 mg/g hüvelygél)

A gél hatóanyag-leadást szabályozó karbomer-polikarbofil rendszere a hüvelynyálkahártyához tapadva legalább három napon keresztül biztosítja a progeszteron tartós felszabadulását.

Progeszteron (Prolutex 25 mg oldatos injekció)

A subcutan alkalmazható készítményt asszisztált reprodukció (ART - assisted reproductive technology) / IVF-ET (in vitro fertilizáció-embryo transzfer) kezelési programoknál a sárgatest fázisának támogatására használják.

FIGYELMEZTETÉS
Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő személyes konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

►Lásd még:

Ösztrogének és gesztagének pótlása (HRT) petefészek eredetű hormonhiányban

Ösztrogének - gesztagének szubsztitúciójának (HRT) kockázatai

Hormonális fogamzásgátlók

Hormonális fogamzásgátlás kockázatai

Felhasznált irodalom

• Carp H.J.: Progestogens in the prevention of miscarriage. Horm Mol Biol Clin Investig. 2016 Aug 1;27(2):55-62. doi: 10.1515/hmbci-2015-0058.
• Emarh M.: Cyclic versus continuous medroxyprogesterone acetate for treatment of endometrial hyperplasia without atypia: a 2-year observational study. Arch Gynecol Obstet. 2015 Dec;292(6):1339-43. doi: 10.1007/s00404-015-3749-3. Epub 2015 May 27.
• Fonyó, A: Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó Zrt., Budapest, 2011
• https://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Elettan/ch09.html
• Gődény S.: Farmakoterápiás szempontok a gyermeknőgyógyászati gyakorlatban. Gyermeknőgyógyászat (szerk.: Borsos A.), Golden Book, Budapest, 1997, 192-228.
• Gődény S.: Nőgyógyászati farmakoterápia. In: Farmakoterápia (4. kiadás szerk.: Bakó Gy), Medicina Könyvkiadó Zrt, Budapest, 2010, 498-561
• Köles L., Papp Gy., Kopa Zs.: Az ivarszervek gyógyszertana és a szexuális aktivitást befolyásoló szerek. (in Gyires, K., Fürst, Zs.: A farmakológia alapjai.) Medicina Könyvkiadó Zrt., 2011
• https://www.tankonyvtar.hu/hu/tartalom/tamop425/2011_0001_524_Farmakologia/ch11s04.html
• Mary, D. és mtsai: Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility 107(3), January 2017
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.029
• Saccone G. és mtsai: Supplementation with progestogens in the first trimester of pregnancy to prevent miscarriage in women with unexplained recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):430-438.e3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.10.031. Epub 2016 Nov 22.
• Mary, D. és mtsai: Luteal start vaginal micronized progesterone improves pregnancy success in women with recurrent pregnancy loss. Fertility and sterility 107(3), January 2017
• DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.11.029
• van der Linden M. és mtsai: Luteal phase support for assisted reproduction cycles. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 7;(7):CD009154. doi: 10.1002/14651858.CD009154.pub3.