Metformin alkalmazása inzulinrezisztenciában

Metformin alkalmazása inzulinrezisztenciában

A biguanidok csoportjába tartozó metformin elsődlegesen a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek hatóanyaga. A készítményt -újabb indikáció szerint -inzulinrezisztenciával járó egyéb kórképeknél (PCOS) is használható akkor is, ha praediabetes (IFG vagy IGT) még nem igazolható.(Dr. G.S.)

Rövidítések

  • AE-PCOS: Androgen Excess and PCOS Society
  • ARR: Abszolút kockázatcsökkenés
  • BMI: (body mass index) testtömeg index;
  • CC: Clostilbegyt
  • CI: (confidence interval) megbízhatósági tartomány, konfidencia intervallum;
  • FDA = (Food and Drug Administration) Amerikai Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerbiztonsági Hatósága;
  • HOMA: homeostatic model assessment
  • IFG: (impaired fasting glucose) emelkedett éhomi vércukor;
  • IGT: (impaired glucose tolerance) csökkent glükóz tolerancia;
  • IR: Inzulinrezisztencia
  • MET: metformin
  • NIH: National Institutes of Health
  • NNT: (number needed to treat) minimálisan szükséges betegszám, hogy egy betegnél a kívánt hatást elérjük
  • OR: (odds ratio) esélyhányados
  • SHBG: Szexuál hormon kötő fehérje
  • WMD: (weighted mean difference) súlyozott átlag különbsége.

TARTALOM

1. INZULINREZISZTENCIA PCOS-BEN

2. SZEMPONTOK A METFORMIN ALKALMAZÁSÁNÁL A KUTATÁSI ADATOK ALAPJÁN

3. TANÁCSOK METFORMIN ALKALMAZÁSÁRA INZULINREZISZTENCIÁBAN

1. INZULINREZISZTENCIA PCOS-BEN

Burghen és munkatársai 1980-ban végzett vizsgálatai igazolták első alkalommal, hogy a PCOS kialakulásában - a korábban feltételezett mechanizmusokon kívül - a hyperinsulinismusnak is fontos szerepe van.   Az inzulin és az ovárium működése közötti összefüggés azóta több szinten is igazolódott. A PCOS - főleg a NIH és AE-PCOS - diagnosztikus kritériumok alapján végzett kritériumok alkalmazása esetén - inzulin rezisztenciával járó kórkép, melyhez gyakran hyperlipidaemia és csökkent glükóz tolerancia és magasabb testtömegindex (BMI) is társul.

Vizsgálatok igazolják, hogy az inzulin befolyásolja az ovarialis szteroid szintézist is.  In vitro vizsgálatok szerint az inzulin stimulálja az ovarialis ösztrogén és androgén receptorokat. Ebben a folyamatban az IGF-1 receptorok is szerepet játszanak. Willis és mtsai. adatai alapján az inzulin fokozza a granulosa sejtek ösztrogén szekrécióját, és szignifikánsan emeli ennek következtében az luteinizáló hormon elválasztást.   Ezen kívül az inzulin az ovarialis inzulin receptorokon keresztül is kifejti hatását.

Összefoglaló irodalmi adatok alapján az inzulin fokozza az ovarialis és a mellékvese androgén termelését, csökkenti az SHBG szintet, ezzel nő a free androgen index (FAI), továbbá direkt hatással van a folliculusérésre is. Csökkent inzulinrezisztencia nemcsak kövér, hanem azoknál a betegeknél is igazolható, akiknek a testtömegindexe a normál tartományba esik.

Figyelembe véve a kutatási adatokat, mind a rövid, mind a hosszútávú kezeléseknél egyre gyakrabban merül fel a hyperinzulinaemia kezelésének kérdése metforminnal.

De vajon milyen szempontokat kell figyelembe venni és milyen kutatási adatok támasztják alá a metformin rutin alkalmazását PCOS-ben?

2. SZEMPONTOK A METFORMIN ALKALMAZÁSÁNÁL A KUTATÁSI ADATOK ALAPJÁN

1. szempont: A PCOS betegek között az inzulin rezisztencia prevalenciája különböző lehet, attól függően, hogy melyik diagnosztikus kritérium alapján történik a szindróma diagnózisa.  Ha A NIH kritériumok alkalmazása alapján történik a kórkép diagnózisa és a betegek túlsúlyosak vagy elhízottak, az IR aránya elérheti 50-80%-t. Nem elhízottaknál és amikor a Rotterdami kritériumok szerint, történik a kórkép diagnózisa, a súlyos fokú inzulinrezisztencia gyakorisága kevesebb.

2. szempont: Napjainkban még sincs egységes nemzetközi gyakorlat, hogy PCOS-ben mikor és milyen módszerrel történjen az IR meghatározása. Az inzulinrezisztencia és a glükózanyagcsere állapotának együttes megítélésére több számítási módszer (HOMA, ISI, QUICKI) is használható. Leggyakrabban javasolt módszer a HOMA inzulinrezisztencia index (HOMA-IR) kiszámítása. A HOMA-IR kiszámítása a következő képlettel történik: [0’INS (mU/l) x 0’VC (mmol/l)] / 22,5. Amennyiben az érték 4,4-nél magasabb, az IR igazolható.

A magyarországi gyakorlatban az IR meghatározása gyakran az éhomi és a terheléses inzulin szintek változása alapján történik, mely során túl alacsony a kóros inzulinszint küszöbértéke. Ez a következő okok miatt jelent szakmai minőségi problémát:
1. Jelenleg nincs megbízható kutatási adat arra vonatkozóan, hogy az OGTT során észlelt inzulinszint emelkedés mértékéből klinikailag szignifikáns következtetést lehetne levonni a prevenció vagy a terápia szempontjából.
2. Ugyancsak nincs olyan megbízható kutatási adat, mely alapján megadható lenne a 120. percben mért inzulin normál tartománya.
Ezek figyelembe vétele azért is fontos, mert egyre több magyarországi orvos javasol metformint:
- a nem megfelelő inzulinszintek értékelése
- csak az inzulinszint emelkedés mértéke
- a 120 perces értékek alapján.

3. szempont: A kórkép névadó tünetének észlelése, az ultrahanggal felfedezhető polycysztás petefészek kép (PCO), nem azonos a szindrómával (PCOS). Nőgyógyászati ultrahang vizsgálat során az nem ritka az ovariumok polycystas szerkezete, melynek prevalenciája elérheti a 21 %-ot. A PCO kialakulásának hátterében centrális eredetű ovulációs zavar állhat és ezért gyakori a pubertás korai vagy középső szakaszában. Társulhat táplálkozási zavarokkal, a mellékvese fokozott androgén termelésével vagy hyperprolactinaemiával is. Polycysztás jellegű ovárium tehát sokszor észlelhető olyan esetekben is, amikor annak klinikai jelentősége nincs. A nem megfelelő módszerrel és gyakorlattal végzett ultrahangvizsgálat ezért túldiagnosztizálhatja a PCOS-t és további vizsgálatok nélkül metformin kezelés indikációját jelentheti.

4. szempont: Ha az anyagcsere szempontokat vesszük csak figyelembe, nem minden PCOS betegnél igazolható metabolikus eltérés, akiknél emelkedett inzulin szint volt mérhető. Ezért önmagában a hyperinzulinaemia, egyéb eltérések (IFG, IGT, metabolikus szindróma, emelkedett LDL-koleszterin) hiányában, nem jelent egyértelmű indikációt metformin kezelésre. Előbb életmódbeli változás javasolt.

5. szempont: Mind prediabéteszben, mind 2TDM-ben, a betegek fenotipusától függően, nagyon eltérő lehet az inzulinelválasztás és inzulinrezisztencia. Ugyanolyan mértékű IR  mellett az egyes PCOS betegeknél glükóz anyagcsere zavar még nem mutatható ki, míg másoknál már 2TDM alakult ki. Ezért ezen a területen is szükségesek további vizsgálatok a genetikailag is determinált altípusok meghatározására annak érdekében, hogy pontosan azonosíthatóak legyenek azok a PCOS betegek, akiknél klinikailag szignifikáns eredmény várható a fertilitás javítása és a prediabétesz vagy diabetes (cukorbetegség) eredményes megelőzése érdekében.

6. szempont: A metformin alkalmazásánál ugyanakkor azt is figyelembe kell venni, hogy a metformin kezelés javíthatja a metabolikus paramétereket, olyan populációban, akiknél magas a 2TDM kialakulásának kockázata. Az eddigi vizsgálatok szerint a 2TDM kialakulásának esélye 40 %-al csökkenthető (OR:0,6 [CI: 0,5-08]), az ARR 6% -al [CI: 4,0-8,0]) az átlagosan 21-22 hónapig tartó kezelés alatt. A hosszú távú hatás értékeléséhez és a profilaktikus alkalmazás kemény végpontjainak pontosabb értékeléséhez ezen a területen is még további vizsgálatok szükségesek.

7. szempont: A metformin eredményessége kérdéses az elhízás kezelésére. Placeboval (hatóanyagot nem tartalmazó készítmény) és életmód változtatással összehasonlítva, legalább 8 hetes kezelés során, a BMI szerény mértékben, de szignifikánsan csökkent (WMD: -0,68 [95% CI: (-1,13)–(-0,24)]) . A kezelési idő meghosszabbítása nem növelte az eredményességet, 12 hónapos MET kezelés alatt a testtömeg csökkenés medianja 3 kg volt (25–75 percentilis: -10,3–0,6).
A klinikailag nem jelentős testtömegcsökkenést igazoló kutatási eredmények ellenére az Endocrine Society aktuális irányelve a MET alkalmazását túlsúlyos vagy elhízott adolescens korú PCOS betegeknél javasolja, különösen akkor, ha emelkedett éhomi vércukor (IFG); és/vagy csökkent glükóz tolerancia (IGT) igazolható, továbbá az életmód változtatás korábban eredménytelen volt.

Túlsúlyos vagy elhízott gyerekeknél, serdülőknél a hosszabbtávú metformin terápia biztonságának és eredményességének értékelései még folyamatban vannak.

8. szempont: Metformin alkalmazásának előnyei meddőségben sem egyértelmű még.

  • A NIH szerinti kritériumok alapján diagnosztizált PCOS tanulmányok szisztematikus értékelése szerint a MET a placebohoz viszonyítva szignifikánsan csökkenti az inzulinrezisztenciát (p <0,05)
  • A NEM ELHÍZOTT PCOS betegeknél a MET és a CC (clostilbegyt) hasonló arányban eredményez ovulációt (tüszőrepedést) (OR: 0,87 [95% CI: 0,60–1,26]).
  • ELHÍZOTTAKNÁL a CC kedvezőbb (OR: 0,43 [95% CI: 0,36–0,51]).
  • A clostilbegyt + metformin (CC + MET) kombináció szignifikánsan növeli a peteérés esélyét a metforminnal összehasonlítva (p < 0,05)
  • Gonadotropinok mellé kiegészítő terápiaként alkalmazott MET szignifikánsan növeli a terhességek (OR: 2,25 [95% CI 1,50–3,38]) és az élveszületések esélyét (OR: 1,94 [95% CI: 1,10–3,44]) .
  • A metformin növeli az implantáció valószínűségét is (OR: 1,42 [95% CI: 1,24–2,75]), de nem javítja sem a klinikailag igazolt terhesség, sem az élveszületések arányát. Ugyanakkor csökken a koraterhességi vesztesség (OR: 0,50 [95% CI: 0,30–0,83]) és a petefészek hiperstimulációjának esélye (OR: 0,27 [95% CI: 0,16–0,46]) .

Mind a gonadotropinokkal való kombinációban, mind IVF során alkalmazott MET eredményességének egyértelmű tisztázására további vizsgálatok szükségesek, tekintettel az eddigi kutatási adatok nem megfelelő validitására (megbízhatóságára).

FONTOS!

METFORMIN MELLÉ FOLSAV ADÁSA SZÜKSÉGES A FEJLŐDÉSI RENDELLENESSÉG MEGELŐZÉSE ÉRDEKÉBEN!

Metformin szedése terhesség alatt

A HIVATALOS ELŐÍRAT SZERINT A METFORMIN SZEDÉSE TERHESSÉG ALATT NEM JAVASOLT.

Várandósokon az átlagos plazmakoncentráció alacsonyabb az azonos napi dózist szedő nem terhes kortársakban mértnél, aminek oka a metforminclearence terhesség alatti emelkedése . A terhesség középidejében ezt 723 ± 243 ml/min-nek, késő terhességben 625 ± 130 ml/min-nek találták, amit a terhesség alatti vesekeringés (renal plasma flow – RPF) és következményesen a glomerularis filtráció emelkedése mellett a tubularis szekréció fokozódásával magyaráznak. A metformin átjut a placentán. A gyógyszert terhességük alatt szedő várandósokon, terminusban, a köldökzsinórvérben mérve, méréshatár alattitól (<0>

TERHESSÉG ALATTI KOCKÁZAT

A metformin terhesség alatti teratogén kockázatát, terhességi kimenetelt befolyásoló kockázatát több vizsgálatban (Metformin in Gestational Diabetes [MiG], MiG: The Offsprings Follow-Up [MiG TOFU], a 2011-ben indult, még zajló Metformin in Obese Nondiabetic Pregnant Women [MOP]) elemezték, illetve elemzik. A már befejezett vizsgálatok nem igazoltak érdemi kockázatfokozó hatást.
A hatóanyagot az FDA (Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága) terhességi B kategóriájúként tartja nyilván (humán fejlődési rendellenességet okozó (teratogenitási) adatok nem igazoltak.

Metformin szedése szoptatás alatt

A HIVATALOS ELŐÍRAT SZERINT A METFORMIN SZEDÉS SZOPTATÁS ALATT NEM JAVASOLT!

Igen kis mennyiségben megjelenik az anyatejben is, a csecsemő metforminterhelését az anya testsúlyra korrigált dózisa <0,5%-ának, 0,13–0,28 mg közöttinek találták.

3. TANÁCSOK METFORMIN ALKALMAZÁSÁRA INZULINREZISZTENCIÁBAN

GYAKRAN MERÜL FEL A KÉRDÉS, HOGY - AMENNYIBEN TERHELÉSES VÉRCUKOR (OGTT) NORMÁL ÉHOMI GYAKRAN MERÜL FEL A KÉRDÉS, HOGY - AMENNYIBEN TERHELÉSES VÉRCUKOR (OGTT) NORMÁL ÉHOMI < 5,2 MMOL/L ÉS TERHELÉSES VÉRCUKOR (<7,8 MMOL/L) IGAZOLT ÉS / VAGY HBA1C NEM MAGASABB 6% -NÁL, ELHÍZÁSBAN, PCOS-BEN MINDENKINEK ADJUNK-E METFORMINT?

A válaszom: NEM, annak ellenére, hogy az "inzulinrezisztencia szakértők" gyakran ezt javasolják.

    JAVASLATAIM:

    • 1. Amennyiben a terheléses vizsgálatnál a normál éhomi < 5, 2 mmol/l, ELHÍZÁS ESETÉN DIÉTA + MOZGÁS!
    • 2. PCOS-ben nem mindenkinél igazolható IR!
    • 3. Amennyiben a terheléses vizsgálatnál a normál vércukor igazolható (0. perces < 5,2 mmol/L) és terheléses vércukrot <7,8 mmol/l), továbbá az éhomi inzulin szint <15,0 mIU/L (HOMA <3,5), DE a terheléses inzulin értékek > 80 mIU/L, első lépés a diéta, ugyanis ezzel a napi CH terhelést tudjuk csökkenteni. Azaz különbséget kell tenni egy terhelés után (75 gramm glükóz!) hatására kialakuló emelkedett inzulin és a mindennapi táplálkozás során kialakuló (pl. éhomi emelkedett) inzulin szintek között. ELHÍZÁS ESETÉN DIÉTA + MOZGÁS!
    • 4. Amennyiben az éhomi inzulin is emelkedett (normál vércukor mellett), így a HOMA értéke > 3,5, akkor mérlegelhető a metformin adása életmódváltással együtt!
    • 5. Mindig a legalacsonyabb dózissal érdemes kezdeni. A metformin mellékhatásai miatt célszerű a 500 mg XR készítmény használata.
    • 6. Egyszeri orális adagot követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra.
    • 7. A kezelés elején az XR-változatot egy dózisban, a mellékhatás csökkentése érdekében este célszerű adagolni étkezés közben.
    • 8. Retard tabletta (XR) esetén a metformin felszívódásának mértékét az étkezés nem befolyásolja. E gyógyszerforma alkalmazásakor a gastrointestinalis (emésztőrendszeri) panaszok előfordulása ritkább és általában enyhébbek a hagyományos metformin készítmények mellett észleltnél, ugyanis ennek lassúb a felszívódása.
    • 9. Amennyiben a napi egyszeri dózis nem elegendő javasolható a dózis emelése. Ha a beteg a készítményt tolerálja az egyenletesebb vérszint miatt (felezési idő 6,5 óra) javasolható a 2x1 tabletta (reggel este), bár hivatalosan az esti dózis emelése javasolt. A reggeli bevételt indokolhatja az is, hogy nappal táplálkozunk és ilyenkor emelkedik a vércukor és az inzulin. A hagyományos formulánál a napi adagot két-háromszorra elosztva, étkezés közben javasolt bevenni. Így történő alkalmazása ugyanis ritkábbá teheti gastrointestinalis mellékhatások megjelenését.
    • A metformin befolyásolja a B12-vitamin és a folsav anyagcserét, emelheti a homocisztein szintet, ezért a metformin mellé folsav vagy folat szedése javasolt.

    MEGJEGYZÉS

    Az XR tablettát nem szabad ketté törni vagy szétrágni.

    FIGYELEM
    A készítmény szedése nem helyettesíti az egészséges életmódot, a diétát és a fokozott mozgást!
    Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

    ►Lásd még

    A metforminról

    Inzulinszintek értékelése

    A terheleses vercukorvizsgalat (OGTT) kivitelezese

    Metformin és Insositol összehasonlítása

    Metformin – újabb adatok egy megbízható és hatékony „régi” vércukorcsökkentő készítményről

    Gyengül-e a metformin egyeduralma?

    Metformin és PCOS

    Metformin alkalmazása terhesség alatt I.

    Irodalom

    • Alebić, M. S., Bulum, T., Stojanović, N., et al.: Definition of insulin resistance using the homeostasis model assessment (HOMA-IR) in IVF patients diagnosed with polycystic ovary syndrome (PCOS) according to the Rotterdam criteria. Endocrine., 2014, Feb 13.
    • Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovary disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50: 113-116.
    • Costello, M. F., Shrestha, B., Eden, J., et al.: Metformin versus oral contraceptive pill in polycystic ovary syndrome: a Cochrane review. Hum. Reprod., 2007, 22(5), 1200–1209.
    • Dunaif A: Insulin resistance and ovarian hyperandrogenism. Endocrinologist 1992, 2:248-260.
    • Farquhar, C. M., Birdsall, M. A., Manning, P., et al. The prevalence of polycystic ovaries on ultrasound scanning in a population of randomly selected women. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1994, 34, 67-72.
    • Hucking, K., Watanabe, R.M., Stefanovski, D., et al.: OGTT-derived measures of insulin sensitivity are confounded by factors other than insulin sensitivity itself. Obesity 2008;16 (8), 1938–1945.
    • Isik, A. Z., Gulekli, B., Zorlu, C.G., et al. Endocrinological and clinical analysis of hyperprolactinaemic patients with and without ultrasonically diagnosed polycystic ovarian changes. Gyn. Obstet. Invest .,1997, 43, 183-185.
    • Lim, S. S., Davies, M. J., Norman, R. J., et al.: Overweight, obesity and central obesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update., 2012, 18, 618-637.
    • Lord, J.M., Flight, I.H., Norman, R.J.: Metformin in polycystic ovary syndrome: systematic review and meta-analysis BMJ., 2003, 327(7421), 951-953.
    • Marshall, J.C., Dunaif, A.: Should all women with PCOS be treated for insulin resistance? Fertil Steril. 2012 Jan;97(1):18-22.
    • Nestler JE. Role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of the polycystic ovary syndrome, and its clinical implications.  Semin-Reprod-Endocrinol. 1997 May; 15(2): 111-22
    • Palomba, S., Falbo, A., La Sala, G.B.: Metformin and gonadotropins for ovulation induction in patients with polycystic ovary syndrome: a systematic review with meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol EndocrinolPublished online 2014 Jan 3. doi:  10.1186/1477-7827-12-3.
    • Salpeter, S.R., Buckley, N.S., Kahn, J.A., et al.: Meta-analysis: metformin treatment in persons at risk for diabetes mellitus. Am. J. Med., 2008, 121(2), 149-157.
    • Tang, T., Lord, J.M., Norman RJ, et al.: Insulin-sensitising drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD003053.
    • Toprak S, Yonem A, Cakir B, Guler S, Azal O, Ozata M, Corakci A.: Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovary syndrome Horm. Res. 2001, 55: 65-70.
    • Traub, M. L.: Assessing and treating insulin resistance in women with polycystic ovarian syndrome. World J. Diabetes., 2011, 15, 33-40.
    • Wagner, R., Haering, H. U., Fritsche, A.: Phänotypen des Prädiabetes und des Typ-2-Diabetes. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2014, 139 (21), 1109-1113.
    • Willis D, Mason H, Gilling-Smith C, Franks S: Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81:302-309.

     


    Mint minden weboldal, ez is használ cookie-kat, hogy kellemesebb felhasználói élményben legyen része, amikor az oldalunkon jár.
    Az “Értem” gomb lenyomásával hozzájárulását adja, hogy elfogadja őket. További tudnivalókat a cookie-król Adatvédelm menüpont alatt talál.