A metformin alkalmazása Magyarországon hivatalosan ellenjavalt terhesség alatt. Ugyanakkor egyre több kutatás számol be a metformin alkalmazásának hatásáról, eredményeiről terhességi cukorbetegségben és 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nők terhessége alatt, a hagyományos inzulin kezeléssel összehasonlítva.(G.S.)

Rövidítések és kifejezések magyarázata

• ADA (American Diabetes Association): Amerikai Diabetes Társaság
• Apgar pontszám: Egy mérési módszer, amely segítségével az újszülöttek állapotát vizsgálják a születés után, 5 különböző életfunkció alapján.
• CI (confidence interval): megbízhatósági tartomány, konfidencia intervallum
  A becslések bizonytalanságának számszerűsítésekor az az intervallum, amely egy bizonyos (szokásosan 95%-os vagy 99%-os) valószínűséggel magában foglalja a becsült populációs paraméter valódi értékét. Határai kiszámíthatók a becslés hibájából vagy egzakt valószínűségszámítási módszerekkel.
• Cochrane szisztematikus irodalmi áttekintés: A szisztematikus összefoglalók Cochrane adatbázisában fellehető rendszerezett irodalmi áttekintések, melyek az egyes gyógyító-megelőző eljárások klinikai hatásosságát és nem kívánt mellékhatását tekintik át. Ezek a hétköznapi rutin gyógyító ellátás során felmerülő klinikai kérdésekre próbálnak praktikus választ adni, és egységes, szigorú módszertan szerint készülnek. A bizonyítékok hierarchiájában a legmagasabb helyet foglalják el.
• esélyhányados (Odds ratio): Az esély az esemény bekövetkezése valószínűségének és be nem következése valószínűségének hányadosa.
• GDM: gesztációs diabetes mellitus
• meta-analízis: Több hasonló célú vizsgálat eredményeiből készült összesített, átfogó elemzés. Legfőbb előnye, hogy minden elérhető adattal számol, így nagyobb statisztikai erővel bír, mint az egyes vizsgálatok külön-külön, ezért egy-egy metaanalízis megbízhatósága igen jelentős.
• RTC (randomized controlled trial) randomizált kontrollált tanulmány. 
  A résztvevőket két csoportra osztják, az egyik csoportot kiteszik valamilyen beavatkozásnak, míg a másik csoportban nem végzik el az adott beavatkozást. Ezt követően egy meghatározott idő elteltével vizsgálják a beavatkozás következményeként kialakuló valamilyen kimenetelt. A randomizált, kontrollált vizsgálat mindig prospektív vizsgálat, hiszen a vizsgálat tervezése meg­előzte a megfigyelni kívánt eseményeket.

1. Metformin alkalmazása terhességi cukorbetegségben.

1.1. Kutatási adatok

A metformin használata néhány éven át csak néhány országra korlátozódott, mint például Dél-Afrika. De Rowan és mtsai által 2008-ban végzett RTC kutatásában, amelyben a metformin hatását vizsgálták terhességi cukorbetegségben megváltoztatta az orvosi gyakorlatot számos országban.

(forrás: Depositphotos_44400531_s-2019.jpg)

Ebben a vizsgálatban 751 terhességi diabéteszes (GDM) nőt randomizáltak metforminra vagy szokásos inzulinkezelésre. A készítmény szedésének biztonsági profilja a terhesek szempontjából jónak tűnt. Ugyanakkor gyomor-bélrendszeri mellékhatások miatt a terhesek1,9% -nál kellett a metformin szedését felfüggeszteni és 8,8% -ban az adagot csökkenteni.

Az elsődleges eredmény az újszülött hypoglykaemia (<2,6 mmol / l), a légzőszervi stressz, a fototerápia szükségessége, 5 perc Apgar pontszám <7 vagy a koraszülés (37 hét előtt), valamint a két kezelési csoport között nem különbözött a két csoport között. Mind a metformin, mind az inzulinnal kezeltek esetében 32% -ban fordultak elő ezek a tünetek.

A másodlagos eredmények, beleértve a születési súlyt, az újszülött antropometriát és a gesztációs életkor (> 90. százaléka) arányát is, egyenértékűek voltak a csoportok között. Azonban a súlyosabb hipoglikémia (<1,6 mmol / l) aránya csökkent a metformin csoportban az inzulin terápiával szemben.

Fontos megjegyezni, hogy a metformin csoportban a nők 46,3% -ának volt szüksége kiegészítő inzulinkezelésre a megfelelő a glikémiás kontroll fenntartása érdekében. Úgy tűnt, hogy a metformin jó elfogadhatóságot mutatott a terhesek között. Egy későbbi terhességben a nők 76,6% -a inkább a metformint választanak, míg az inzulint csak 27,2% . A metformin szedés alatt kisebb volt a terhesek testtömeg növekedése a kezelés kezdetétől a terhesség 36-37. hetéig. Metformin csoportban a növekedés: 0,4 ± 2,9 kg, míg az inzulinnal kezelt csoportban 2,0 ± 3,3 kg volt. A külnbség statisztikailag szignifikáns külnbség (p <0,001).

Egy 2016-ben végzet szisztematikus irodalmi áttekinés és meta-analízis eredményei alátámasztották a metformin biztonságos használatát a GDM elsődleges kezelésében (diéta mellett) , ami azt mutatja, hogy a gyógyszer alkalmazása egyenértékű kimenetelű lehet az elsődleges inzulin kezeléssel mind az újszülöttekre gyakorolt hatásai, mind az anyai testtömeg növekedés szempontjából. Ezen túlmenően ez a tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy a metformin jobb eredményeket érhet el az egyetlen, a terhesség alatt alkalmazható orális glükózcsökkentő szerrel, a glibenklamiddal összehasonlítva bár az elemzés során csak néhány esetet dolgozott fel. Ezt egy 2017-ben végzettRCT, ami a metformin és a glibenklamid biztonságossági és hatásossági profilját hasonlította össze, megerősített[ 16]. Ezek az eredmények biztatóak, mivel általában a metformin alkalmazása kevésbé költséges és alkalmazása is könnyebb a betegek számára, mint az inzulin.

Egy Cochrane szisztematikus irodalmi áttekintés és meta-analízis azonban felhívja a figyelmet arra, hogy a jelenlegi kutatások még nem terjedtek ki a metformin kezelés módjának és hatásának minden részletére, ezért további jól megtervezett kutatások szükségesek a megfelelő bizonyítékok gyűjtésére.

1. 2. Kik alkalmasak a metformin terápiára GDM esetén?

Erre vonatkozóan nincs még megfelelő tapasztalat, ezért szakmai javaslat sincs.

Az eddigi kutatások alapján a kiegészítő inzulint igénylő nőknél magasabb volt a BMI érték a terhesség korai szakaszában, mint a metforminnal kezelteknél (33,6 ± 8,6 kg / m 2 vs. 31,1 ± 7,8 kg / m 2 , inzulin vs metformin) és magasabb volt glükózszint is (6,1 ± 1,1 mmol / l) a kiegészítő inzulint nem igénylőekhez képest (5,3 ± 0,8 mmol / l).

Ez alapján magasabb BMI, magasabb kiinduló vércukor szint esetén (de még <7,0 mmol alatt), illetve akiknél a GDM korábban jelentkezik, nem a metformin a megfelelő választás a kezelésére.

1.3. A metformin alkalmazásának nemzetközi gyakorlata terhességi cukorbetegségben

A metforminhasználat országonként igen változatosnak tűnik. Új-Zélandon az Egészségügyi Minisztérium által 2014-ben közzétett irányelvek a bizonyítékok széles körű felülvizsgálata után ajánlottak, „ha a terhességi cukorbetegségben szenvedő nők és a gyenge glikémiás kontrollok (a kezelési célok felett) az étrendi és életmódi beavatkozások ellenére orális hipoglikémiákat kínálnak ( metformin vagy glibenklamid) és / vagy inzulin terápia ”[ 52 ]. Skóciában, az Egyesült Királyságban, a skót Intercollegiate Guidelines Network (SIGN kiadvány Nr. 116; 2010) szerint a „metformin vagy glibenklamid tekinthető kezdeti farmakológiai, glükózcsökkentő kezelésnek a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknél”.

Ezzel ellentétben a legutóbbi ADA-szabvány az orvosi ellátásban megállapítja, hogy továbbra is az inzulin tekinthető az első vonalbeli szernek a GDM kezelésére. Megállapították, hogy a metformin randomizált bizonyítékokkal rendelkezik a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan, de az utódokra vonatkozó hosszú távú biztonságossági adatok még hiányoznak.

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) a metformint B kategóriába helyezi: „Az állati reprodukciós vizsgálatok nem bizonyították a magzatra gyakorolt kockázatot, és nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok terhes nőknél”.

Angliában és Walesben (Egyesült Királyság) az Egészség és Klinikai Kiválóság Nemzeti Intézete (National Institute for Health and Care Excellence (NICE)) azt javasolja, hogy a klinikusok metformint ajánljanak a terhességi cukorbetegségben szenvedő nőknek, ha a vércukorszintet nem éri el az étrend és a testmozgás 1–2 héten belüli változásai. Ugyanakkor ezek az ajánlások felhívják a figyelmet arra, hogy a metformin alkalmazási előírata alapján nem szabad terhesség alatt metformint használni, hanem helyette az inzulint kell alkalmazni.

Az ausztrál Királyi Általános Orvostudományi Főiskola által kiadott irányelvek megjegyzik, hogy „a metformint nemzetközi szinten alkalmazzák a GDM-ben szenvedő nők kezdeti glükózcsökkentő kezelésére. Ezt a jelzést azonban nem engedélyezték Ausztráliában erre a célra. Az életmód és az inzulin-terápia továbbra is a terápia alapja ”.

2. Metformin alkalmazása a 2. típusú diabéteszben

A metformin általános hatása a 2. típusú diabéteszben és a metformin terhesség alatti magzati és anyai biztonságával kapcsolatos eredmények alapján, kutatások kezdődtek a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nők terhesség alatti metformin kezelésével kapcsolatban.

(forrás: Depositphotos_44400531_s-2019.jpg)

A terhesség inzulinrezisztenciája miatt valószínű, hogy a terhesség előtt a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél a terhesség alatt inzulinnal kell kezelni, a megfelelő glikémiás kontroll fenntartása érdekében.

Jelenleg csak néhány megfigyelési tanulmány van a metformin 2. típusú diabéteszben történő alkalmazásáról terhesség alatt.

2000-ben a Hellmuth és mtsai ismertették a metformin alkalmazását Dániában 50 nőnél, akik közül 19-nek 2-es típusú cukorbetegsége volt [ 19 ]. Ebben a retrospektív vizsgálatban, amely az orális glükózszint-csökkentő szerekkel kapcsolatos történelmi gyakorlatot vizsgálta 1966 és 1984 között, a metformin alkalmazása során a szulfonilureákkal vagy az inzulinnal való kezeléshez képest növekedett a pre-eklampszia és a perinatális halálozás [ 19].

Levitt és munkatársai dél-afrikai megfigyelési adatokat közöltek; kiterjedt vizsgálatuk során a pregestációs 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nőket inzulinnal vagy orális glükózcsökkentő szerekkel kezelték a terhesség előtt és alatt. Ez különösen nem véletlenszerű vizsgálat volt, hanem a helyi gyakorlatot tükrözi. Kritikusan megfigyelték a perinatális mortalitást (125 esemény 1000 születéskor) nagyon magas arányban az orális glükózcsökkentő gyógyszerekkel (elsősorban metforminnal és glibenklamiddal) kezelt csoportban a terhesség alatt, mint azoknál a nőknél, akik orális glükózcsökkentő szerekről inzulinra alakultak át. 28 esemény 1000 születéskor) vagy nők, akik a terhesség alatt inzulinra alakultak át, vagy inzulinná váltak (33 esemény 1000 születéskor) [ 8].

Ezzel szemben 2006-ban Hughes és Rowan megfigyelési adatokat közöltek a metformin 2. típusú cukorbetegségben történő felhasználásáról az új-zélandi populációban; a rosszabb kockázati tényezők profilja ellenére nem jelentették a kedvezőtlen terhességi eredmények növekedését, szemben a metformint nem szedő nőkkel [ 20 ].

A terhesség alatt, 2-es típusú cukorbetegség esetén alkalmazott metformin biztonságával és eredményességével kapcsolatos kutatási eredmények még nem elegendőek a jelenlegi klinikai gyakorlat megváltoztatására , mivel a kísérleteket nem véletlenszerűen választották ki, és szelekciós torzításnak voltak kitéve.

Ezért, az eddigi kedvező tapasztalatok ellenére nem tűnik célszerűnek a metformint önálló kezelésként használni a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél terhesség alatt.

Ugyanakkor külön klinikai kérdésként felmerülhet, hogy a metformin alkalmazásával csökkenthető-e az inzulin adagja? Ez egyrészt költségek szempontjából, másrészt a terhesség súlygyarapodása és - még inkább - a glikémiás kontrollra lehet kedvező.

Ugyanakkor arra sincs még elegendő bizonyíték, hogy ezt a kombinált kezelési forma alkalmazása már az irányelvek között szerepeljen. További vizsgálatok szükségesek ezen a területen is, hogy metformin kiegészítő alkalmazása 2. típusú cukorbetegségben szenvedő terhesek kezelésre milyen körülmények között jön szóba?

A jelenleg folyamatban lévő randomizált kísérletek ezen a területen is tisztázhatják a kérdést a a jövőben.

Fontos kérdés annak tisztázása is, hogy azok a 2. típusú cukorbetegségben szenvedő nőknél, akik metformin kezelés alatt estek teherbe, a kezelés felfüggesztése és az inzulin terápia bevezetése időszakában a potenciálisan a gyenge glikémiás kontroll okozhat-e szövődményeket?

Ezért a korai klinikai vizsgálat és a vércukorszint szigorú szabályozásának gondos értékelése továbbiakban is kulcsfontosságú maradt.

Összefoglalás

Bár az új kutatási eredmények és az egyre növekvő számú klinikai tapasztalat az orális antidiabetikumok terhességben való biztonságos alkalmazását látszanak bizonyítani, további nagy esetszámú, véletlen besorolásos, kontrollos tanulmányokat kell végezni ahhoz, hogy a biztonságosság és hatékonyság kérdésében egyértelműen állást lehessen foglalni.

A megbízható kutatások által nyűjtott eredményekig, Magyarországon, az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet előirata és a Magyar Diabetes Társaság ajánlása alapján – a 2-es típusú vagy gesztatiós diabetesszel szövődött terhesség esetén a humán inzulin a választandó szer, és valamennyi orális antidiabetikum adása ellenjavallt.

FIGYELMEZTETÉS
Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő személyes konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

►Lásd még

Metformin hatása a magzatra és az újszülöttre

Irodalom

• American Diabetes Association Management of diabetes in pregnancy. Diabetes Care. 2017;40(Suppl 1):S114–S119.
• Balsells M. és mtsai: Glibenclamide, metformin, and insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;350:h102.
• Brown J. és mtsai: Oral anti-diabetic pharmacological therapies for the treatment of women with gestational diabetes. Cochrane Database Syst Rev, 2017, Issue 1, Art. no.: CD011967.
• Coetzee E.J. és Jackson W.P.: Metformin in management of pregnant insulin-independent diabetics. Diabetologia. 1979;16:241–245.
• Coetzee E.J.: Counterpoint: oral hypoglyemic agents should be used to treat diabetic pregnant women. Diabetes Care. 2007;30:2980–2982. doi: 10.2337/dc07-1620.
• Ekpebegh C.O. és mtsai: A 10-year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucose-lowering agents. Diabet Med. 2007;24:253–258.
• Feig D.S. és mtsai: Metformin in women with type 2 diabetes in pregnancy (MiTy): a multi-center randomized controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2016;16:173.
• Hellmuth E. és mtsai: Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies. Diabet Med. 2000;17:507–511.
• Hughes R.C. és Rowan J.A.: Pregnancy in women with type 2 diabetes: who takes metformin and what is the outcome? Diabet Med. 2006;23:318–322.
• Ministry of Health – Manatū Hanoura (2014) Screening, diagnosis and management of gestational diabetes in New Zealand: a clinical practice guideline. Available from https://www.health.govt.nz/system/files/documents/publications/screening-diagnosis-management-of-gestational-diabetes-in-nz-clinical-practive-guideline-dec14-v2.pdf. Accessed 5 May 2017
• Nachum Z. és mtsai: Glyburide versus metformin and their combination for the treatment of gestational diabetes mellitus: a randomized controlled study. Diabetes Care. 2017;40:332–337.
• National Institute for Health and Care Excellence (2015) Diabetes in pregnancy: management of diabetes and its complications from preconception to the postnatal period. Available from www.nice.org.uk/guidance/ng3. Accessed 5 May 2017
• Rowan J.A. és mtsai: Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2003–2015.
• Scottish Intercollegiate Guidelines Network (2014) Management of diabetes: a national clinical guideline (SIGN publication no. 116.) Available from www.sign.ac.uk/pdf/sign116.pdf. Accessed 5 May 2017
• The Royal Australian College of General Practitioners (2016) Gestational diabetes mellitus. In: General practice management of type 2 diabetes: 2016–18. Available from www.racgp.org.au/your-practice/guidelines/diabetes/13-diabetes-and-reproductive-health/133-gestational-diabetes-mellitus/. Accessed 5 May 2017