A metformint 1957 óta használják a klinikai gyakorlatban a 2. típusú cukorbetegség kezelésére. Terhesség alatti alkalmazását a hivatalos indikáció nem javasolja, ennek ellenére egyre több kutatásban vizsgálják a metformin magzati és anyai hatásait.(G.S.)

Kifejezések magyarázata

• Clearence (klírensz): a vese bizonyos anyagra vonatkozó kiválasztó-képességének értéke.
• makroszómia: magzati túlnövekedés
• Meta-analízis: Több hasonló célú vizsgálat eredményeiből készült összesített, átfogó elemzés. Legfőbb előnye, hogy minden elérhető adattal számol, így nagyobb statisztikai erővel bír, mint az egyes vizsgálatok külön-külön, ezért egy-egy meta-analízis megbízhatósága igen jelentős.
• praeeclampsia (terhességi toxémia): Elsősorban a várandósság második felében megjelenő magas vérnyomás, fehérjevizelés és az egész testet érintő ödémásodás.
• RTC (randomized controlled trial) randomizált kontrollált tanulmány: A résztvevőket két csoportra osztják, az egyik csoportot kiteszik valamilyen beavatkozásnak, míg a másik csoportban nem végzik el az adott beavatkozást. Ezt követően egy meghatározott idő elteltével vizsgálják a beavatkozás következményeként kialakuló valamilyen kimenetelt. A randomizált, kontrollált vizsgálat mindig prospektív vizsgálat, hiszen a vizsgálat tervezése megelőzte a megfigyelni kívánt eseményeket.

A biguanidok csoportjába tartozó metformint a klinikai gyakorlatban Jean Sterne professzor alkalmazta először a diabétesz kezelésére 1957-ben a párizsi Laennec Kórházban. Az azóta eltelt 6 évtizedben a metformin világszerte a leggyakrabban felírt antidiabetikum lett, mivel praediabetesben és a 2-es típusú diabétesz kezelésére vonatkozó terápiás irányelvekben az életmódterápia mellett a gyógyszeres kezelés elsőként választandó gyógyszereként ajánlják.

1. Diabétesz terhesség alatt

Diabéteszes betegek terhessége vagy terhességi diabetes alatt fokozódik a spontán abortusz kockázata, veleszületett fejlődési rendellenességek, praeeclampsia, koraszülés, makroszómia és a császármetszés gyakorisága. Ezért nagyon fontos a megfelelő vércukorszint beállítása, amely felelős a terhesség alatt kialakuló szövődményekért.

Cukorbeteg terhesek gondozása kimutatta, hogy az étrendi szabályok betartása és a jelenleg általánosan ajánlott inzulinkezelés jelentősen csökkenti az anyai megbetegedések arányát, valamint a perinatális morbiditást és a mortalitást.

A standardnak tartott inzulin kezelés mellett a metformint egyes országokban már 40 éve alkalmazzák terhesség alatt is, annak ellenére, hogy a metformin elsődleges indikációja nem terjed ki terhesség alatti alkalmazásra és használatának kockázatáról vagy előnyéről csak korlátozott adatok álltak rendelkezésre.

2. Metformin farmakológiája terhesség alatt

A korai években az észlelt biztonsági aggályok és a készítmény hiánya számos országban akadályt jelentett a megbízható adatok szerzésére. Ugyanakkor az utóbbi években már több randomizált kontrollált (RCT) vizsgálatokban kezdték el kutatni a metformin terhesség alatti hatását.

Terheseknél az átlagos plazmakoncentráció alacsonyabb az azonos napi dózist szedő nem terhes kortársakban mérthez viszonyítva, aminek oka a metformin clearence terhesség alatti emelkedése. A terhesség középidejében ezt 723 ± 243 ml/min-nek, késő terhességben 625 ± 130 ml/min-nek találták, amit a terhesség alatti vesekeringés (renal plasma flow – RPF) és következményesen a glomerularis filtráció emelkedése mellett a tubularis szekréció fokozódásával magyaráznak.

Már nagyon korán felismerték, hogy a metformin átlép a placentán. Újabb vizsgálatok azt is igazolták, hogy metformin koncentrációja hasonló az anyai és a magzati keringésben.

3. Metformin alkalmazásának aggályai terhesség alatt

A tejsavas acidózis kialakulásának megnövekedett kockázata és a viszonylag oxigénhiányos (hipoxiás) magzati környezet miatt jelentős aggályok merültek fel a metformin terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban, mind anya, mind a magzat szempontjából.

Ezért, főleg - az ugyancsak a biguanidok csoportjába tartozó fenformin tartalmú vércukorcsökkentő gyógyszer alkalmazása során észlelt megnövekedett tejsav-acidózis kockázata miatt - a metformin használatával is biztonsági aggályok merültek fel. Ezért sok országban, köztük az USA-ban is visszavonták a metformin alkalmazását, bár az biztonságosabb volt a fonforminnál. (Fenformin használata esetén a tejsav-acidózis 100 000 betegből évi 64 esetben fordult elő, és ezek fele halálos kimenetelű volt, míg a metformin ennél jóval biztonságosabb évi 3 esettel.)

Ezeket a korai aggályokat az Aberdeen Nemzetközi Kollokviumnak a terhességben és az újszülöttben lévő szénhidrát-anyagcseréről szóló jelentései tartalmazzák.

Az 1975-ben megjelent első jelentés egy teljes fejezetet fordított a „szulfonilureák, biguanidok és inzulin alkalmazása a terhesség alatt” címmel.

A negyedik jelentés 1988-ban jelent meg. A metformin használatára vonatkozóan csak néhány sorban említették meg, hogy a készítmény használat nem volt széles körben elterjedt.

A metformin alkalmazása azonban a világ más részein is folytatódott. A fejlődő országokban a metformin inzulinhoz viszonyított viszonylag alacsony költsége vonzó lehetőséget jelentett. Dél-Afrikában és más országokban, ahol a metformint rutinszerűen használták a 2. típusú cukorbetegség kezelésére, gyakran előfordult, hogy a metformin szedése a terhesség korai szakaszában is folytatódott. Ez indokolta a metformin alkalmazásának biztonsági vizsgálatát koraterhességben, különösen a vetélésekre és a veleszületett rendellenességekre vonatkozóan.

Coetzee és munkatársai több fontos, megfigyelési adatokon alapuló közleményt jelentettek meg ezen a területen, amelyek 1970-es évek elejétől kezdődően követték a metformin alkalmazásának következményeit.

Ezzel párhuzamosan a metformin használata a policystás petefészek szindrómában (PCOS) egyre népszerűbbé vált, tekintettel arra, hogy alkalmazása javította ezen betegek teherbeesésének esélyét. Ezért egyre több kutató kezdte el részletesebben vizsgálni a metformin alkalmazásának magzati és anyai kockázatát terhességben.

Összefoglalás

A metformin nemzetközi alkalmazása a terhesség alatt az elmúlt évtizedben jelentősen megnőtt. A gyógyszer viszonylag olcsó és könnyen adagolható, és az eddigi adatok alapján is előnyökkel jár.

Ugyanakkor további, megbízható adatokra, nagy esetszámú randomizált kontrollált vizsgálat (RTC) szükségesek a metformin terhesség alatti alkalmazásának előny-bizonság egyértelmű értékelésére, mind a magzati és az újszülöttek fejlődése, mind a terhes szempontjából, különös tekintettel terhességi cukorbetegség vagy 2. típusú cukorbetegség kezelésének kockázatának és eredményességének értékelésére.

A klinikai gyakorlat szempontjából különösen fontos annak pontosabb meghatározása, hogy terhességi cukorbetegség vagy 2. típusú cukorbetegségben kiknél indokolt vagy engedhető meg a metformin alkalmazása?

FIGYELMEZTETÉS
Jelen tájékoztató nem helyettesíti kezelőorvosával történő személyes konzultációt vagy az Ön által használt készítmény betegtájékoztatójának elolvasását!

►Lásd még:

A metforminról

Metformin alkalmazása inzulinrezisztenciában

Metformin hatása a magzatra és az újszülöttre

Metformin alkalmazása terhességi cukorbetegségben és 2. típusú diabetesben

Irodalom

• Bailey CJ (2017) Metformin: historical overview. Diabetologia doi:10.1007/s00125-017-4318-z
• Bailey CJ, Turner RC. Metformin. N Engl J Med. 1996;334:574–579.
• Charles B, és mtsai:Norris R, Xiao X, Hague W. Population pharmacokinetics of metformin in late pregnancy. Ther Drug Monit. 2006;28:67–72.
• Coetzee EJ, Jackson WP. Metformin in management of pregnant insulin-independent diabetics. Diabetologia. 1979;16:241–245.
• Coetzee EJ. Counterpoint: oral hypoglyemic agents should be used to treat diabetic pregnant women. Diabetes Care. 2007;30:2980–2982.
• Ekpebegh CO és mtsai: A 10-year retrospective analysis of pregnancy outcome in pregestational type 2 diabetes: comparison of insulin and oral glucose-lowering agents. Diabet Med. 2007;24:253–258.
• Maresh MJBR. Screening and management of gestational diabetes mellitus. In: Sutherland HWSJ, Pearson DW, editors. Carbohydrate metabolism in pregnancy and the newborn. 4th. London: Springer Verlag; 1988.
• Sutherland HWSJ. The use of sulphonylureas biguanides and insulin in pregnancy. In: Sutherland HWSJ, editor. Carbohydrate metabolism in pregnancy and the newborn. Edinburgh: Churchill Livingstone; 1975.